Khi bị các lực nén ép kéo dài, các gân cơ và dây chằng có thể bị sưng phồng làm hẹp đường ống vốn đã nhỏ ở cổ tay (đường hầm cổ tay), khiến cho thần kinh giữa trong số các dây thần kinh ngoại biên điều khiển bàn tay bị chèn ép, tạo nên hội chứng đường hầm cổ tay. Lực nén ép có thể do những cử động mang tính lặp đi lặp lại, tư thế sai hoặc khi làm việc, tay liên tục duy trì ở một tư thế cố định nào đó trong một thời gian dài.

Ngoài ra, một số bệnh lý (viêm khớp, tiểu đường, gút, gãy xương lệch trục...) và những yếu tố như căng thẳng, thay đổi nội tiết ở phụ nữ có thể làm tăng nguy cơ mắc hội chứng này. Khi đó thần kinh giữa ở mặt lòng cẳng bàn tay chui qua đường hầm ở cổ tay, nằm chung với chín gân gập ngón tay. Các gân này nằm trong những bao nhớt, gọi là bao hoạt dịch. Gân bị viêm sưng to lên và lấn lên rễ thần kinh giữa; thần kinh giữa mềm mại bị chèn ép nặng hơn bởi những gân cứng như dây thừng do sưng nề, gây ra bệnh.

Như vậy, nguyên nhân sâu xa của bệnh xuất phát từ cơ chế thần kinh giữa ở mặt lòng cẳng bàn tay đi qua đường hầm ở cổ tay, nằm chung với chín gân gập ngón tay. Các gân này nằm trong những bao nhớt, và khi gân bị viêm sưng to sẽ lấn lên rễ thần kinh giữa. Do thần kinh giữa mềm nên bị chèn bởi những gân cứng như dây thừng do sưng, từ đó sẽ gây nên hội chứng ống cổ tay.

Có nhiều lý do làm cho thần kinh giữa bị chèn ép như

• Mấu xương ở khớp cổ tay hoặc dị dạng do gãy cổ tay,
• Tê thấp làm sưng khớp,
• Thai kỳ, cơ thể phụ nữ giữ nhiều nước khi có thai khiến họ lên cân,
• Tiểu đường, có thể gây thoái hóa dạng bột,
• Suy nhược tuyến giáp gây sưng phù,
• Các cử động liên tiếp của cổ tay.

Nếu công việc văn phòng buộc phải ngồi hàng giờ, dễ dẫn đến tư thế ngồi sai như ngả người ra sau hoặc trượt dài trên ghế. Màn hình máy tính có thể đặt quá cao làm cho cổ và vai căng và đau, bàn phím đặt ở vị trí không đúng khiến cổ tay bị sức ép liên tục... cũng có thể dẫn đến hội chứng ống cổ tay.